1 июня 2025 года в авторитетном международном журнале The Lancet (импакт-фактор: 168.9) были официально опубликованы положительные результаты первого в мире рандомизированного  контролируемого исследования CLDN18.2 CAR-T-терапии для лечения рака желудка, разработанного под руководством команды профессора ШЭНЬ Линь. Исследование под названием «Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial» было одновременно представлено в виде устного доклада первым автором, профессором ЦИ Чансун, на ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2025 году, что вызвало широкий резонанс.

3 июня результаты исследования также оказались в заголовках официального сайта журнала Nature.

Исследование CT041-ST-01 (NCT04581473) является первым в мире рандомизированным контролируемым клиническим испытанием CAR-T-терапии для лечения солидных опухолей. Его цель — оценить эффективность и безопасность CAR-T-клеточной терапии, специфичной к Claudin18.2 — Satricabtagene autoleucel (satri-cel)/ Сатрикабтаген аутолейцел, по сравнению с терапией по выбору исследователя (TPC) у пациентов с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального перехода (G/GEJC), у которых предыдущее лечение оказалось неэффективным.

Контекст исследования

 Белок CLDN18.2 демонстрирует сверхэкспрессию при различных злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта, особенно при G/GEJC (раке желудка и гастроэзофагеального перехода), что делает его эффективной мишенью для терапии. Аутологичная CAR-T-клеточная терапия Сатрикабтаген аутолейцел (satri-cel), нацеленная на CLDN18.2, показала обнадеживающие результаты в ходе клинических испытаний I фазы у пациентов с распространенным G/GEJC, у которых предыдущее лечение оказалось неэффективным. В июне 2024 года команда профессора ШЭНЬ Линь опубликовала прорывные исследования в журнале Nature Medicine (Qi, C. et al. Nat. Med. 2024. doi: 10.1038/s41591-024-03037-z), что заложило важную основу для дальнейшего изучения CAR-T-терапии при солидных опухолях. На основании этих результатов профессор ШЭНЬ Линь и её коллеги возглавили подтверждающее исследование II фазы с применением Сатрикабтагена аутолейцела (satri-cel) у пациентов с распространенным G/GEJC и экспрессией CLDN18.2, у которых не удалось достичь эффекта как минимум после двух линий терапии.

Дизайн исследования

Настоящее исследование II фазы представляет собой многоцентровое открытое рандомизированное клиническое испытание, проведенное в Китае. Оно направлено на сопоставление эффективности и безопасности Сатрикабтагеан аутолейцела с существующими стандартными методами лечения у пациентов с распространенным G/GEJC и экспрессией CLDN18.2 (≥40% опухолевых клеток с интенсивностью окрашивания мембраны ≥2+), у которых предыдущие как минимум две линии терапии оказались неэффективными. Участники, соответствующие критериям отбора, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу satri-cel (введение препарата в дозе 250×10⁶ клеток за одну инфузию, максимум 3 инфузии) или в группу терапии по выбору исследователя (TPC), включающую паклитаксел, доцетаксел, иринотекан, ниволумаб или апатиниб. Участники группы TPC при прогрессировании заболевания или непереносимости терапии могли получить последующее лечение CT041 по решению исследователя. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (PFS) по оценке независимого комитета (IRC), а ключевой вторичной конечной точкой — общая выживаемость (OS).

Результаты исследования

По состоянию на 18 октября 2024 года в исследование было рандомизировано 156 участников (популяция ITT), включая 104 пациента в группе satri-cel и 52 — в группе TPC. Из них 88 (84,6%) и 48 (92,3%) пациентов соответственно получили исследуемый препарат (скорректированная популяция mITT). В группе TPC 20 пациентов впоследствии получили инфузию CT041. Все участники ранее получали как минимум две линии терапии, при этом 26,9% в группе satri-cel и 19,2% в группе TPC — три и более линий. Метастазы в  брюшной полости наблюдались у 69,2% и 59,6% пациентов соответственно.

В популяции ITT: по данным IRC, satri-cel значительно увеличил медиану PFS по сравнению с контрольной группой (3,25 месяца против 1,77 месяца; HR 0,37, 95% ДИ: 0,24–0,56; p<0,0001), таким образом достигнута первичная конечная точка. Также наблюдалась выраженная тенденция к увеличению OS (медиана 7,92 месяца против 5,49 месяца; HR 0,69, 95% ДИ: 0,46–1,05; одностороннее p=0,0416). Несмотря на то, что 15,4% (16 пациентов) в группе satri-cel не получили инфузию клеток, а почти 40% (20 пациентов) в группе TPC впоследствии получили satri-cel, риск смерти в группе CT041 снизился более чем на 30%.

В mITT-популяции (фактически получавшие лечение): в группе satri-cel и группе TPC медиана PFS по оценке IRC составила 4,37 месяца против 1,84 месяца (HR 0,30; 95% ДИ: 0,19-0,47); медиана OS(mOS)— 8,61 месяца против 5,49 месяца (HR 0,60; 95% ДИ: 0,38-0,94). Таким образом, у пациентов, фактически получивших инфузию клеток, терапевтическая польза CT041 была еще более заметной.

Стоит отметить, что у 20 пациентов группы TPC, получивших инфузию satri-cel, медиана OS(mOS) достигла 9,20 месяцев. Среди всех пациентов, получивших satri-cel (n=108) в обеих группах, медиана OS составила 9,17 месяцев.

В аспекте безопасности: satri-cel продемонстрировал хороший профиль переносимости; зарегистрировано всего 4 случая синдрома высвобождения цитокинов (CRS) 3 степени; не наблюдалось случаев CRS 4-5 степени; не зафиксированы случаи синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

Заключение исследования:

Данное исследование стало первым подтверждающим рандомизированным контролируемым испытанием в области CAR-T-терапии для лечения солидных опухолей в глобальном масштабе, имеющим знаковое значение. Результаты показали, что у пациентов с G/GEJC с положительной экспрессией CLDN18.2, у которых предыдущие как минимум две линии терапии оказались неэффективными, Сатрикабтагена аутолейцела (satri-cel) по сравнению со стандартной терапией значительно улучшает PFS, демонстрирует клиническую ценность в отношении OS и обладает контролируемым профилем безопасности. Эти результаты поддерживают примение Сатрикабтагена аутолейцела (satri-cel) в качестве новой стандартной терапии третьей линии для пациентов с распространенным CLDN18.2-положительным G/GEJC.

Профессор ЦИ Чансун во время интервью СМИ на конференции ASCO 2025, где выступил с устным докладом, отметил: «Эти результаты свидетельствуют, что CLDN18.2 CAR-T-терапия может привести к смене парадигмы в лечении распространенного рака желудка, предлагая практически беспрецедентный новый вариант клеточной терапии в области лечения солидных опухолей.»