Трудное начало жизни

Через пять дней после рождения в мае 2020 года у Кэко появились выраженные признаки анемии.

После обследований в нескольких больницах ей поставили диагноз врождённая чистая красноклеточная аплазия, редкое заболевание, требующее длительного лечения.

Следующие четыре года её жизнь состояла из регулярных переливаний крови и гормональной терапии.

Состояние не улучшалось: девочка оставалась худенькой, слабой, а увеличивающиеся дозы стероидов постепенно изменяли её внешность и влияли на эмоциональное состояние.

 

Поиск надежды: сила материнства

Мама Кэко вспоминает:

«Когда нам поставили диагноз, ей было всего три месяца. Она даже попадала в реанимацию. У нас не было долгосрочных планов — только одна цель: чтобы Кэко смогла вырасти.»

За это время они перепробовали множество методов. Некоторые помогали ненадолго, но стойкого улучшения не было.

 

Три этапа лечения

До года Кэко полностью зависела от переливаний крови.

Каждое переливание приносило краткое облегчение, но проблему не решало.

В возрасте около года врачи предложили гормональную терапию.

Через восемь месяцев уровень гемоглобина начал расти — это вселило надежду.

Но лечение оказалось нелёгким:

регулярные анализы, ночные приёмы препаратов, трудности с новыми лекарствами.

Спустя три года гормональной терапии Кэко всё ещё нуждалась в переливаниях, а длительный приём гормонов привёл к выраженному «стероидному лицу».

Семья поняла:

«Дальше так продолжаться не может. Трансплантация — наш единственный шанс.»

 

Переломный момент: трансплантация стволовых клеток

Летом 2025 года семья обратилась в Институт гематологии и онкологии GoBroad Chunfu.

При поддержке опытной команды врачей Кэко прошла трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

26 августа ей перелили стволовые клетки старшей сестры, а 22 сентября она уже вышла из стерильного бокса.

Эти 30 дней стали временем глубоких изменений — как физических, так и эмоциональных.

Преодоление самых тяжёлых моментов

В начале пребывания в боксе у Кэко появились лихорадка и диарея из-за химиотерапии.

Она чувствовала себя плохо, была раздражительной.

Мама говорит:

«Самым трудным было не ухаживать — а видеть, как ребёнок страдает, и не иметь возможности убрать эту боль.»

Под руководством врачей она училась сохранять спокойствие и правильно ухаживать за дочерью.

С каждым днём Кэко становилась лучше.

Постепенное возвращение к детству

Спустя месяц после выхода из бокса:

• исчезло «стероидное лицо»
• появился румянец
• Кэко вновь стала активной и жизнерадостной
• она перестала спрашивать: «Почему я не такая, как другие?»

Мама вспоминает:

«Тогда я впервые поняла, насколько анемия влияла на неё — и телом, и душой.

Я благодарна, что медицина сегодня может дать детям шанс.

Пока не сдаёшься — надежда всегда есть.»

Вопрос 1: В последние годы в центре внимания исследователей находятся новые методы лечения рефрактерного ОМЛ, включая таргетную терапию, иммунотерапию и клеточную терапию. Как бы Вы оценили текущее состояние лечения таких пациентов в Китае?

Профессор ВАН Чунь: Важнейшим прорывом в лечении острого миелоидного лейкоза (AML) в последние годы стало углубленное понимание механизмов развития заболевания. Нам прежде всего необходимо понять, почему у некоторых пациентов результаты лечения оказались неудовлетворительными.  Для этого исследователям необходимо систематически изучать спектр генетических мутаций, влияющих на результаты лечения. Именно результаты исследований этих молекулярных механизмов сделали возможной разработку таргетных препаратов против специфических мутаций.

В настоящее время спектр доступных в клинической практике таргетных препаратов постоянно расширяется. Возьму, к примеру, иматиниб – первый в мире таргетный препарат для лечения опухоли в крови.  Благодаря точечному воздействию на химерный ген BCR-ABL, препарат превратил хронический миелоидный лейкоз в хроническое заболевание, поддающееся длительному контролю, и даже существует вероятность клинического излечения.

В лечении ОМЛ применение таргетных препаратов действительно улучшило прогноз у части пациентов с рефрактерным течением. У пациентов, которым не помогли традиционные методы химиотерапии, комбинированная терапия с применением таргетных препаратов может привести к ремиссии. Однако у этих препаратов всё еще есть существенные ограничения: при монотерапии зачастую трудно избежать рецидива. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (alloпрет-HSCT), как традиционный метод излечения, также имеет ряд ограничений по эффективности: во-первых, у пациентов, подвергающихся трансплантации при отсутствии ремиссии, значительно повышается риск рецидива; во-вторых, даже после успешной трансплантации у части пациентов всё ещё наблюдается риск рецидива.

Благодаря внедрению таргетных препаратов, стратегия трансплантации претерпела значительные изменения: с одной стороны, для пациентов с резистентностью к химиотерапии таргетные препараты могут индуцировать ремиссию, давая им шанс на трансплантацию; с другой стороны, поддерживающая терапия таргетными препаратами после трансплантации позволяет значительно снизить риск рецидива. Клинические данные показывают, что использование таргетных препаратов заметно повысило успешность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что в основном объясняется эффективным контролем частоты рецидивов.

Важно отметить, что прогресс в исследованиях клеточной терапии миелоидного лейкоза идёт относительно медленнее по сравнению с лимфоидным лейозом. Несмотря на проведение многочисленных клинических испытаний, существенные достижения пока отсутствуют из-за сложностей в выборе мишеней, высокой гетерогенности опухоли и других факторов. Таким образом, комбинация таргетных препаратов с allo-HSCT остаётся первым выбором излечения ОМЛ на сегодняшний день.

 

Вопрос 2: Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток по-прежнему считается важнейшим «потенциально излечивающим» методом для рефрактерного ОМЛ. Как Вы считаете, для каких пациентов следует как можно раньше рассматривать возможность трансплантации?

Профессор ВАН Чунь: На сегодняшний день стратегия лечения ОМЛ уже достаточно изучена, и особе внимание здесь уделяется точной стратифицированной терапии. Раньше мы предпочитали провести трансплантацию всем пациентам, но теперь понимаем, что для некоторых пациентов можно достичь длительной выживаемости с помощью химиотерапии при меньших побочных эффектах. Поэтому наша главная задача – точно стратифицировать пациентов и выделить именно эту группу.

В настоящее время в мире в основном используется Европейская система стратификации риска ОМЛ, которая делит пациентов на три группы: низкого, среднего и высокого риска:   для пациентов низкого риска трансплантация однозначно не требуется; химиотерапия может обеспечить излечение в 50-60% случаев; для пациентов высокого риска, из-за наличия неблагоприятных генетических характеристик, у абсолютного большинства пациентов после химиотерапии наступает рецидив, поэтому им необходима трансплантация независимо от того, достигнула ли ремиссия, в противном случае прогноз крайне неблагоприятный.

Наиболее спорной является группа пациентов среднего риска. Согласно Европейским рекомендациям по лечению лейкозов и китайской клинической практике, этим пациентам по-прежнему рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации. Это говорит о том, что эффективность существующих таргетных препаратов и схемы химиотерапии остаётся неудовлетворительной для данной группы пациентов. Наша цель лечения – обеспечить пациенту максимальную пользу при минимальных рисках. Хотя трансплантация является более рискованным, технически сложным «последним выбором» (последней линией), на нынешнем этапе пациентам среднего риска следует рассмотреть возможность трансплантации сразу после постановки диагноза.

 

Вопрос 3: Рецидив после трансплантации остается основной причиной летальности при рефрактерном ОМЛ. Каков у Вас метод оптимизации стратификации риска рецидива и мониторинга в клинической практике?

Рецидив после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по-прежнему остаётся главной причиной неудачи трансплантации. Благодаря достижениям в сопроводительной терапии смертность, ранее вызванная GVHD (реакция «трансплантат против хозяина») и инфекциями, значительно снизилась, что ещё больше подчеркивает актуальность проблемы рецидива. Для её решения нам необходимо работать над следующими аспектами:

Во-первых, подготовка перед трансплантацией имеет критическое значение. В идеале пациент должен достичь отрицательности MRD (отсутствие минимальной остаточной болезни) перед трансплантацией. Однако в клинической практике есть две особые группы пациентов: для первой невозможна гематологическая ремиссия, а вторая группа — пациентов высокого риска, которым трансплантация необходима в любом случае. Данные нашего центра показывают, что 78% пациентов, подвергающихся трансплантации, находятся в состоянии без ремиссии, что приводит к повышению рисков рецидива.

При разработке схемы трансплантации ключевое значение имеет интенсивность режима кондиционирования: при разработке схемы необходимо точно определить дозу препарата. При слишком высокой дозе увеличивается смертность после трансплантации, а слишком низкой — повышается риск рецидива.

Посттрансплантационный контроль также критически важен и включает три основные стратегии:  ① Многопараметрическая система мониторинга MRD: Мы используем комплексный мониторинг с помощью проточной цитометрии, мониторинга химеризма и генетических тестов. Это позволяет выявить признаки рецидива до его гематологического проявления (успешность спасительной терапии после гематологического рецидива составляет лишь 20-30%) и принять своевременные вмешательства; ② Поддерживающая терапия таргетными препаратами: Многочисленные данные свидетельствуют, что одного лишь эффекта  «трансплантат против лейкоза» (GVL) недостаточно для предотвращения рецидива. Раннее вмешательство с помощью таргетных препаратов значительно снижает частоту рецидивов; ③Стратегия иммуномодулирующей терапии: Особенность нашего центра – терапия интерферонами. Мы практикуем более раннее снижение дозы и отмену иммуносупрессоров и применяем пролонгированные интерфероны для активации реакции «трансплантат против лейкоза». По сравнению с инфузией лимфоцитов донора (которая может вызвать тяжелую РТПХ или миелосупрессию), этот метод более безопасен и контролируем.

Стоит отметить, что наша команда была одной из первых в Китае, внедривших в клиническую практику мониторинг химеризма. Эта технология теперь широко распространена в различных центрах. Комплексное применение этих стратегий позволяет нам более эффективно контролировать состояние пациентов после трансплантации и улучшить показатели общей выживаемости.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является важным методом лечения злокачественных опухолей кроветворной системы, таких как лейкемия, и широко применяется как в Китае, так и за рубежом. Среди них трансплантация с удалением T-клеток представляет собой особый подход, при котором из трансплантата удаляются T-лимфоциты донора, чтобы снизить частоту реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD) после трансплантации, тем самым повышая успешность операции и выживаемость пациентов. Хотя технология трансплантации с удалением T-клеток уже показала хорошие результаты, у большинства пациентов остаётся много вопросов относительно показаний к такой трансплантации, таких как подготовки перед трансплантацией, рисков во время трансплантации, послеоперационного ухода и прогноз.

Профессор ЛИ Чуньфу, директор Южного института детских гематологических заболеваний Чуньфу, в данной статье поделится своим мнением на тему трансплантации с удалением T-клеток. Он расскажет о механизме, развитии, преимуществах «трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с удалением TCRαβ+ T-клеток» (сокращенно TDH-трансплантация), а также о её применении при лечении заболеваний крови и других иммунных заболеваний.

I. Механизм и этапы развития TDH-трансплантации

На современной клинической практике схемы трансплантации в основном подразделяются на два типа: трансплантация с T-клетками (T-cells replete HCT) и трансплантация с удалением T-клето ex vivo (T-cells, ex vivo, depleted HCT).

• Трансплантация с T-клетками подразумевает введение трансплантата с относительно высоким содержанием T-клеток без дополнительной обработки. К этому типу относятся три основных методы: совместимая родственная трансплантация (MSD), трансплантация неродственного совместимого донора (MUD), гаплоидентичная трансплантация (Haplo-HCT), эти виды трансплантации в настоящее время применяются в клинической практике.

Гаплоидентичная (полусовместимая) трансплантация включает в себя две основные схемы: схему с ATG (Пекинский протокол) и схему с PTCy (Американский протокол). Общей особенностью как Пекинского, так и Американского протоколов является удаление T-клеток in vivo с помощью ATG (антитимоцитарного глобулина) или PTCy (посттрансплантационного циклофосфамида) для снижения риска реакции отторжения.

• Трансплантация с удалением T-клеток ex vivo предполагает предварительное удаление T-клеток из трансплантата перед его введением. Этот метод прошёл следующие этапы развития:

Этап первый:

В 1990-х годах врачи пытались использовать технологию селекции CD34+ клеток — отбирали и пересаживали только стволовые клетки (CD34+), а остальные компоненты отбрасывали. Однако эффективность такого метода не оправдала ожиданий.

Этап второй:

Исследователи начали изучать технологию отрицательной селекции. С учётом того, что Т-клетки являются основными провокаторами реакции «трансплантат против лейкемии»(GVHD), они удаляли CD3+ клетки (Т-лимфоциты) и пересаживали оставшуюся часть клеток пациенту. Этот подход несколько улучшил результаты, но всё ещё не дал желаемого эффекта.

Этап третий:

Применялась методика удаления CD45RA+ клеток, направленная на устранение наивных Т-клеток. Однако и этот метод не оправдал ожиданий.

Этап четвёртый:

Современная технология TDH, которая позволяет точно удалять αβ Т-клетки, сохраняя при этом γδ Т-клетки и натуральные киллеры (NK-клетки), играющие ключевую роль в противоопухолевой защите и борьбе с инфекциями.

II. Необходимость удаления αβ T-клеток

Считается, что T-клетки (CD3+ клетки) вызывают реакцию «трансплантат против лейкемии»(GVHD). Как правило, T-клетки делятся на αβ T-клетки и γδ T-клетки. Именно αβ T-клетки являются основными провокаторами GVHD, тогда как γδ T-клетки и сохраняемые NK-клетки играют важную роль в противоопухолевом и противовирусном иммунном ответе. Таким образом, удаление αβ T-клеток позволяет снизить риск отторжения, сохраняя при этом способность организма противостоять опухолям и инфекциям.

На практике для эффективного удаления αβ T-клеток применяется технология иммуномагнитной сепарации — высокоточный метод разделения клеток. Принцип работы данной методики заключается во взаимодействии магнитных частиц и магнитного поля для точного отбора клеток. В процессе процедуры магнитные частицы специфически распознают и связываются с αβ T-клетками, образуя комплексы иммунных частиц и клеток. При прохождении через магнитную колонку эти комплексы задерживаются магнитным полем, что позволяет выделить αβ T-клетки. После завершения процедуры в оставшейся клеточной популяции содержатся: обогащённые CD34+ стволовые клетки, NK-клетки и γδ T-клетки при минимальном содержании αβ T-клеток (<1×105/кг).

Полученная клеточная масса вводится пациенту, где NK-клетки и γδ T-клетки обеспечивают противоопухолевый и противовирусный эффект, а большое количество CD34+ стволовых клеток способствует восстановлению кроветворной системы.

Технология TDH начала развиваться примерно в 2008 году. Изначально она позволяла удалять только CD3+ T-клетки с относительно низкой эффективностью очистки в диапазоне примерно 6×10⁵ - 8×10⁵, что требовало применения иммуносупрессоров для снижения риска реакции «трансплантат против лейкемии» (GVHD). К 2014 году технология развивалась и была возможность удалить TCR αβ T-клетки с эффективностью очистки на уровне 1×10⁵ - 5×10⁵, но всё ещё требовала применения иммуносупрессивных препаратов. После 2015 года технология TDH дальше развивалась, её эффективность очистки повысилась до уровня ниже 5×10⁴, что позволило полностью отказаться от иммуносупрессоров. Это значительно снизило риск GVHD при сохранении отличных показателей кроветворения и противоопухолевого эффекта.

III. Преимущества технологии TDH

Как проявляется эффективность технологии TDH в процессе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток? Давайте сначала обсудим риски, связанные с данной операцией.

Основные риски трансплантации гемопоэтических стволовых клеток включают в себя неудачную трансплантацию, реакцию «трансплантат против лейкемии»(GVHD), рецидив и инфекцию. Неудачная трансплантация подразумевает, что пересаженные гемопоэтические стволовые клетки не могут успешно прижиться в организме пациента. Частота такого осложнения должна составлять менее 5%.

Для доброкачественных заболеваний, таких как талассемия, вероятность неудачной трансплантации относительно высока, тогда как для злокачественных заболеваний, таких как лейкемия, благодаря интенсивной химиотерапии, которая значительно повреждает иммунную систему пациента, вероятность успешной трансплантации относительно выше.

Частота реакции «трансплантат против лейкемии» (GVHD) обычно превышает 20%. Для злокачественных заболеваний рецидив также является достаточно часто встречающейся проблемой — его частота зависит от конкретного типа заболевания, метода и времени проведения трансплантации, но в целом составляет около 20%.

Ещё одним серьёзным риском являются инфекции. Практически все пациенты после трансплантации сталкиваются с инфекциями различной степени тяжести — некоторые легко контролируются, а другие трудно. Смертность от инфекционных осложнений составляет около 10%.

IV. Как технология TDH снижает риск этих осложнений после трансплантации и повышает её эффективность?

1. Повышение эффективности трансплантации

Приведём в качестве примера талассемию — заболевание с высоким процентом неудач при трансплантации. Однако с применением технологии TDH частота неудачной трансплантации при талассемии в нашем центре составила менее 2%. Для других заболеваний показатели ещё лучше.

1. Снижение частоты инфекций и GVHD

Наши исследования показывают, что технология TDH позволяет получить большое количество CD34+ стволовых клеток, что значительно ускоряет процесс восстановления кроветворения у пациентов. В клинической практике наблюдается заметное ускорение восстановления как нейтрофилов, так и тромбоцитов. В результате сокращается время пребывания пациентов в стерильном боксе и уменьшаются геморрагические и другие осложнения, связанные с трансплантацией. Данные международных исследовательских проектов подтверждают, что TDH демонстрирует наименьшую частоту острых и хронических реакций отторжения.

1. Снижение частоты рецидивов

Рецидив лейкемии остаётся одной из самых сложных вызовов в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Прогноз для пациентов с посттрансплантационным рецидивом крайне неблагоприятный — международные исследования показывают, что выживаемость пациента после рецидива составляет менее 20%. Поэтому профилактика рецидивов имеет критическое значение на практике. Почему же частота рецидивов остаётся столь высокой? Приведём в качестве примера гаплоидентичную трансплантацию: в стандартных протоколах трансплантации использование ATG и PTCy негативно сказывается на восстановлении T-клеток и NK-клеток, которые играют ключевую роль в предотвращении рецидивов. Кроме того, все виды трансплантации с T-клетками требуют применения иммуносупрессивной терапии (IST) для профилактики GVHD. IST негативно влияет на восстановление и функциональную активность T-клеток и NK-клеток, снижая противолейкозный эффект трансплантата. Именно поэтому традиционная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток по-прежнему характеризуется высокой частотой рецидивов.

Раньше считалось, что трансплантация с T-клетками увеличивает риск рецидива, что обусловлено несовершенством технологий селекции CD34+ клеток того времени. Однако сейчас она полностью заменена методикой удаления αβ T-клеток, которая позволяет ввести большое количество NK-клеток и γδ T-клеток, имеющих критическое значение для противоопухолевой и противовирусной защиты.

Исследования демонстрируют прямую зависимость между количеством NK-клеток в трансплантате и риском рецидива лейкемии. При количестве NK-клеток более 6,33×10⁶/кг риск рецидива снижается на 90%. В нашем исследовании у 83 пациентов с лейкемией, получивших TDH-трансплантацию, количество NK-клеток (110,5×10⁶/кг) значительно превышало этот показатель, а уровень γδ T-клеток также был исключительно высоким.

При трансплантации пуповинной крови NK-клетки восстанавливаются первыми Их успешное восстановление приводит к снижению частоты рецидивов. γδ T-клетки также обладают мощным противоопухолевым потенциалом: если их уровень нормализуется в течение 30 дней после трансплантации, это ассоциировано с повышением выживаемости и снижением частоты рецидивов.

Кроме того, в трансплантации стволовых клеток наблюдается тенденция к постепенному сокращению или полному отказу от ATG. Раньше из-за неизученности иммунотерапии, врачи не решались полностью отказаться от ATG. Однако результаты непрерывного развития иммунотерапии подсказывают, что применение ATG не является обязательным. Таким образом, при постепенном сокращении или полном отказе от ATG, технология TDH может служить платформой для комбинации с другими методами иммунотерапии, что дополнительно снижает частоту рецидивов и значительно повышает выживаемость пациентов.

异基因造血干细胞移植，作为治疗白血病等恶性血液系统疾病的重要手段，已在国内外广泛开展。其中，祛T移植作为一种特殊的移植方式，通过祛除供体干细胞移植物中的T淋巴细胞，以降低移植后移植物抗宿主病（GVHD）发生率，从而达到提高移植的成功率和患者的生存率的目的。虽然祛T移植技术已经取得了显著成效，但大多数患者对于祛T移植的适应症、移植前的准备、移植过程中的风险、移植后的护理以及预后等问题存在诸多疑惑。

南方春富（儿童）血液病研究院院长李春富教授，在本文中围绕祛T移植进行详细科普。介绍“TCRαβ+ T细胞清除造血干细胞移植”（简称TDH移植）的原理、发展、优势，以及其在血液病和其他免疫疾病中的应用。

一、TDH移植的原理与发展阶段

临床现阶段的移植方案大体分为两类，即富T细胞移植（T-cells replete HCT）和体外T细胞清除移植 (T-cells, ex vivo, depleted HCT)。

• 富T细胞移植是指在输注移植物时，其中的T细胞数量较多，并未经过处理，主要包括以下三种：相合同胞移植（MSD）、相合无关供者移植（MUD）和单倍体移植（Haplo-HCT），即目前通常的移植方式。

单倍体移植即半相合移植，包括ATG方案（北京方案）和PTCy方案（美国方案）。无论是北京方案还是美国方案，它们的共同特点是在体内通过ATG（抗胸腺细胞球蛋白）或PTCy（移植后环磷酰胺）来清除T细胞，以降低排异反应的发生。

• 体外T细胞清除移植是在输注移植物之前，先将T细胞体外清除。此种方法经历了以下发展阶段：

第一个阶段：尝试在上世纪90年代，医生们尝试采用干细胞（CD34+细胞）选择移植技术，即只筛选CD34+细胞输给病人，其他部分丢弃，但疗效不佳。

第二个阶段：是研究者们探索阴性选择技术，考虑到T细胞是引发移植物抗宿主病（GVHD）的主要细胞，便将清除CD3+细胞 (即T细胞)后的剩余细胞输注给患者，这一改进一定程度上提高了疗效，但效果仍不理想。

第三个阶段：即CD45RA细胞清除术，是进一步针对特异性初始T细胞进行清除，但结果仍未达预期。

第四个阶段：即如今的TDH，这一技术能够精确地清除αβ T细胞，即除造血干细胞外，还保留对肿瘤和感染具有重要作用的γδ T细胞和自然杀伤（NK）细胞。

事实上，TDH技术正朝着精准移植方向发展。

二、清除αβ T细胞的必要性

通常我们认为T细胞（即CD3+细胞）会引发移植物抗宿主病（GVHD）。但其实，T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。其中αβ T细胞是引起GVHD的主要细胞，而γδ T细胞以及保留下来的NK细胞，在抗肿瘤和抗感染免疫应答中发挥重要作用。因此，清除αβ T细胞有助于在降低排异反应的同时保留机体抗肿瘤和抗感染的能力。

一般情况下，医生采用免疫磁珠分选技术这种高效的细胞分离技术来清除αβ T细胞。该技术利用磁珠和磁场的协同作用，实现对细胞的精确筛选。具体操作中，免疫磁珠能够特异性地识别并结合αβ T细胞，形成免疫磁珠-细胞复合物。当这些复合物通过磁场柱时，磁珠在磁场的作用下被吸附，使得αβ T细胞得以从总T细胞中分离出来。操作完成后，剩余的细胞群中就仅包含丰富的CD34+干细胞、NK细胞以及γδ T细胞，但很少αβ T细胞 （<1×10⁵/kg）.

这些细胞随后会被输注给患者，其中NK细胞和γδ T细胞可抗肿瘤，抗病毒等，而大量的CD34+干细胞有助于造血系统的重建。

TDH技术自2008年前后起步，最初仅能清除CD3+ T细胞，清除效率相对较低，大约在6×10⁵至8×10⁵的范围内，因此需要依赖免疫抑制剂来辅助降低移植物抗宿主病（GVHD）的风险。 到了2014年左右，技术发展为能够清除TCR αβ T细胞，清除效率达到1×10⁵至5×10⁵的水平，但仍然需要使用免疫抑制剂。到了2015年之后，TDH技术进一步成熟，其清除效率进一步提高至5×10⁴以下，不再需要使用免疫抑制剂，显著降低了GVHD的风险，同时保持了良好的造血功能和抗肿瘤效果。

三、TDH技术的优势

TDH技术的优势在造血干细胞移植过程中是如何体现的？让我们先来讨论一下造血干细胞移植的风险。

造血干细胞移植面临的主要风险包括植入失败、移植物抗宿主病、复发和感染。植入失败指的是移植的造血干细胞无法在患者体内成功植入。这种情况的发生率应该小于5%。对于良性疾病，如地中海贫血，移植失败的概率相对较高，而对于恶性病，如白血病，由于患者之前接受了大量化疗，免疫系统已经受到严重损害，因此移植成功的概率相对较大。

移植物抗宿主病（GVHD）通常发生率在20%以上。对于恶性病，复发也是一个常见问题，复发率取决于具体病种、移植的方法和时机等因素，但总体上发生率约在20%左右。

还有一个很大的风险是感染。几乎所有的移植患者都会出现感染，感染的严重程度不一，有些容易控制，有些则难以控制，由于感染导致的死亡率大约在10%左右。

四、TDH技术是如何降低这些移植后的风险，从而增加移植的成功率呢？

1 提高植入成功率

以地中海贫血为例，这是一种移植失败率较高的疾病。但如今采用TDH技术后，我中心的地贫植入失败率低于2%。对于其他疾病而言，TDH技术的植入失败率更低。

2降低了感染和GVHD的发生率

我们发现TDH技术可以获取大量的CD34+干细胞，因此极大地加速了患者的造血恢复过程，临床上观察到无论是中性粒细胞还是血小板的恢复速度都得到了显著提升。因此，患者在移植仓中停留的时间缩短，同时出血性及其他移植相关的并发症也有所减少。国际研究数据显示，TDH技术在引发急性和慢性排异反应方面是发生率最低的。

3降低了复发率

白血病复发是造血干细胞移植中最为棘手的问题之一。移植后复发患者预后非常差，国际移植研究中心的研究表明，一旦复发，患者的生存率不到20%。因此，预防移植后复发非常重要。为什么复发率会这么高？拿单倍体移植为例：在通常的移植方案里，ATG和PTCy的使用会阻碍T细胞和NK细胞的恢复，而这两种细胞群对于抑制复发非常重要。其次，目前所有的富T细胞移植都需要使用免疫抑制剂治疗（IST）来预防GVHD。IST会影响T细胞和NK细胞的恢复和功能，降低了移植物的抗白血病细胞效果。因此，目前常规的造血干细胞移植始终面临着较高的复发率。

过去，我们普遍认为去T细胞移植会导致复发率增加，这是因为早期的CD34阳性选择技术并不成熟，现在已完全被Tab细胞清除技术取代。后者能够输入大量的NK细胞和γδ T细胞，这些细胞对于抗肿瘤和抗感染都非常重要。

研究表明，移植物中NK细胞的数量与白血病复发有直接关系，如果NK细胞的数量大于6.33×10⁶/kg，可以降低90%的复发风险。在我们做了TDH移植的83例白血病患者中，NK细胞的数量（110.5×10⁶/kg）远高于这一标准，同时γδ T细胞的数量也非常高。

在脐带血移植中，NK细胞是首先恢复的细胞群，NK细胞的良好重建可以降低脐带血移植的复发率。γδ T细胞在抗肿瘤方面也非常强大，如果在移植后30天内γδ T细胞的水平恢复良好，那么患者的生存率会提高，复发率会降低。更重要的是，移植后无需IST和预处理不使用ATG和PTCy，使移植后T细胞恢复迅速，移植物抗肿瘤作用得以发挥，从而降低了复发率。

另外，在干细胞移植中逐渐减少甚至完全不使用ATG已经成为一种趋势。过去由于对免疫治疗的了解有限，我们不敢完全去除ATG，但随着免疫治疗领域的不断发展，我们现在认识到ATG并非必需。因此，在减少或避免使用ATG的情况下，TDH治疗可以作为一个平台，与其他免疫治疗相结合，进一步降低复发率，并显著提高患者的生存率。

13 сентября, после более чем 100 дней тщательного лечения у врачей трансплантационного центра GoBroad, Господин Сунь (псевдоним), пациент с острым миелоидным лейкозом, был  выписан из больницы. В возрасте 73 лет, господин Сунь установил новый рекорд по возрасту пациента, перенесшего аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, как в группе трансплантологов, так и в больнице.

В начале этого года, господин Сунь всегда чувствовал боль в ногах, слабость в теле, аппетит также значительно ухудшился. В следующем месяце,  состояние здоровья Сунь ухудшились: появились боли в ногах, затруднявшие ходьбу, невозможность есть, вздутие живота и раздражительность. Не в силах терпеть дискомфорт, Господин Сунь решил отправиться в больницу для дальнейшего обследования. Обычные анализы крови и костного мозга показали, что скорее всего, у Сунь лейкоз.

3 мая Сунь прибыл в Пекинскую Больницу GoBroad Boren в сопровождении своей семьи. Несмотря на то, что это был праздник, после рассмотра ВУ Тун, директора Центра трансплантации, Сунь ъбыл успешно госпитализирован.

Типирование лейкоза по MICM очень важно, оно помогает определить тип лейкоза, сформулировать индивидуальный план лечения и контролировать эффект  терапии. После дальнейших  исследований у Сунь был диагностирован острый миелоидный лейкоз с мутациями bZIP, CEBPA, CSF3R и NRAS. После 3 курсов химиотерапии состояние Сунь перешло в полную ремиссию.

Однако болезнь оказалась коварнее, чем ожидалось. Во время последующей фазы консолидации при плановом обследовании у Сунь было обнаружено 0,02% подозрительных примитивных миелоидных клеток в MRD. Это означало, что ему придётся пройти трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Возраст Сунь стал главным вызовом для трансплантации. В целом делать трансплантацию пожилым пациентам сложнее и рискованнее, чем обычным. Чтобы обеспечить наилучший результат лечения, медицинская команда провела тщательное обследование перед трансплантацией и оценку состояния Сунь и тщательно разработала программу предварительной терапии с пониженной интенсивностью, которая наилучшим образом соответствовала его потребностям.

22-23 июля, господину Сунь успешно ввели гемопоэтические стволовые клетки его сына. Через 11 дней после трансплантации тромбоциты были жизнеспособны, а через 14 дней после трансплантации нейтрофилы были жизнеспособны, и восстановление кроветворной системы прошло успешно. К сентябрю, состояние Сунь было стабильным, и его выписали из больницы.

Господин Сунь особенно благодарен больнице и команде врачей за профессиональное лечение и внимательный уход. Он сказал: «Самое время приехать в больницу! ». Он также очень благодарен своей семье за заботу и поддержку. С тех пор как он заболел, его семья постоянно была рядом с ним, начиная с финансовой поддержки, психологической помощи, физического ухода и заканчивая деталями его жизни, они заботились о Сунь беспрекословно и во всех подробностях, что также вдохновляло его на смелость и силу, чтобы преодолеть болезнь. Жена Суня до выхода на пенсию работала старшей медсестрой в больнице, имела богатый опыт работы врачом и медсестрой, и его не смогли выписать из больницы без ее тщательного ухода. Несмотря на то, что пока он не может вернуться в свой родной город, Господин Сунь по-прежнему очень счастлив, что перешагнул «черту между жизнью и смертью, » и говорит, что больше всего ему сейчас хочется воссоединиться с семьей.