Профессор ЛИ Су из Шанхайской больницы GoBroad Лиюань поделился ценным клиническим опытом, научными достижениями и передовыми подходами в лечении миеломы.

Вопрос 1: Исследователи добились прорыва в изучении CAR-T клеточной терапии при множественной миеломе, нацеленной на BCMA, но лечение плазмобластной миеломы (PBM) как высокоагрессивного подтипа миеломы, долгое время представлялось сложной задачей. Какова текущая ситуация с диагностикой и лечением пациентов с плазмобластной миеломой?

Профессор ЛИ Су: Плазмобластная миелома, как особый подтип миеломы, отличается рядом уникальных клинических характеристик. Среди всех пациентов с миеломой лишь у небольшого числа пациентов с плазмобластным подтипом диагностируется непосредственно на начальной стадии, тогда как у большинства пациентов оно выявляется на этапе рефрактерности/рецидива, при этом общая частота заболевания относительно низка. Статистика разных медицинских центров несколько различается. Согласно данным исследования нашей команды, частота возникновения составляет примерно 3–18%.

Что касается текущей ситуации с лечением, то существующие методы терапии плазмобластной миеломы недостаточно эффективны. Ни традиционные схемы химиотерапии, ни инновационные схемы с новыми препаратами не привели к значительному улучшению частоты ответа или долгосрочной выживаемости пациентов. Клинические данные показывают, что медиана общей выживаемости у большинства пациентов составляет около 10 месяцев (диапазон 6–12 месяцев). Статистика указывает на очевидные ограничения текущих методов лечения в улучшении прогноза пациентов и острую необходимость в изучении более эффективных терапевтических стратегий для преодоления существующих трудностей в клинической практике.

Вопрос 2: Какова эффективность монотерапии CAR-T против BCMA по сравнению со стратегией комбинации трансплантации с CAR-T против BCMA у пациентов с ПБМ? Какие факторы обычно учитываются при разработке комплексной стратегии лечения?

Профессор ЛИ Су: Говоря о применении терапии CAR-T при плазмобластной миеломе и прогрессе в её исследованиях,  необходимо основываться на биологических характеристиках заболевания и потребностях клинической практики. Наши предыдущие исследования показали, что при прогрессировании миеломы до рефрактерной/рецидивирующей стадии, особенно с экстрамедуллярной инфильтрацией, уровень экспрессии BCMA значительно повышается, что подтверждает обоснованность применения CAR-T терапии, нацеленной на BCMA. Исследования моно- и мультитаргетных стратегий показали, что при таргетной терапии с одной мишенью существовала большая вероятность возникновения ранних экстрамедуллярных рецидивов. Комбинированные схемы, нацеленные одновременно на BCMA и CD19 или на BCMA и GPRC5D, по сравнению с монотерапией против BCMA, значительно повышают частоту достижения МОБ-негативного статуса, глубокой ремиссии и увеличения продолжительности ответа.

В клинической практике отбор схемы терапии CAR-T требует комплексной оценки множества факторов. Во-первых, необходимо определить профиль экспрессии целевых антигенов (таких как BCMA, GPRC5D) на опухолевых клетках пациента с помощью иммуногистохимии, проточной цитометрии костного мозга и других патологических исследований. Если экспрессируется только антиген BCMA, можно предпочесть двухцелевые CAR-T (CD19/BCMA). Если BCMA и GPRC5D вместе экспрессируются, рекомендуется схема с двумя мишенями (BCMA/GPRC5D). Для пациентов с экстрамедуллярной инфильтрацией двухтаргетная стратегия более предпочтительна, тогда как для пациентов только с внутрикостным поражением монотерапия также демонстрирует хорошую эффективность согласно существующим данным.

Кроме того, ключевым фактором является то, получал ли пациент ранее  терапию CAR-T. С распространением CAR-T у некоторых пациентов может наблюдаться рецидив после первого курса. В этом случае следует принимать к учёту потерю экспрессии целевого антигена опухолевых клеток или остаточную иммуногенность предыдущих CAR-T в организме, что может снизить эффективность CAR-T с одинаковой структурой или привести к неэффективности лечения терапии. Таким образом, для пациентов с рецидивом следует выбирать продукт CAR-T, отличающийся по структуре от CAR-T раннего лечения во избежание иммуногенности. Клиническая практика подтвердила, что такая стратегия позволяет пациентам с ранним рецидивом или после неэффективной  амплификации клеток достичь значительного эффекта при втором лечении, что полностью подтверждает клиническую ценность выбора структурной гетерогенности.

Вопрос 3: С какими вызовами сталкиваются врачи-клиницисты в расширении применения CAR-T клеточной терапии при миеломе? Как следует постепенно преодолевать эти вызовы, чтобы данная терапия могла принести пользу большему числу пациентов?

Профессор ЛИ Су: Поскольку плазмобластная миелома является редким заболеванием с низкой частотой возникновения, в международных исследованиях опубликовано не так много клинических случаев. В настоящее время в применении терапии CAR-T врачи-клиницисты сталкиваются с несколькими проблемами. Главная проблема — это доступность, поскольку высокая стоимость терапии CAR-T и необходимость самостоятельной оплаты большинством пациентов ограничивают её широкое применение. Если в будущем удастся снизить стоимость лечения за счёт оптимизации технологий или моделей оплаты, терапия сможет принести пользу большему количеству пациентов на ранних линиях терапии, а не только на терминальной стадии. В данном исследовании большинство пациентов получает лечение лишь на поздних стадиях заболевания, и чем позже применяется терапия, тем меньше может быть её эффективность.

Во-вторых, время лечения также сильно влияет на эффективность. Чем больше линий терапии прошёл пациент, тем хуже, как правило, его иммунная функция, а забираемые T-клетки могут стареть и их функции ухудшаются, что может повлиять на качество изготовления CAR-T-клеток и их способность к экспансии in vivo, и тем самым снизить эффективность. Ранний забор T-клеток, когда их состояние лучше, может повысить эффективность CAR-T.

В-третьих, структура  CAR-T также является ключевым фактором. Клиническая практика показывает, что эффективность одного и того же продукта CAR-T может отличаться у разных пациентов. Помимо функции T-клеток, это может быть связано с аффинностью между CAR-T-клетками и антигенами на поверхности опухолевых клеток. Поэтому постоянная оптимизация структуры CAR, усиление её способности распознавать и связываться с мишенями на опухоли, является одним из основных направлений текущих научных исследований.

Наконец, также исследуется комбинированная CAR-T клеточная терапия, включая сочетание с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, поддерживающей терапией иммуномодуляторами или анти-PD-1 моноклональными антителами. Эти стратегии  позволяют увеличить  продолжительность ремиссии ответа и выживаемость пациентов; соответствующие исследования в настоящее время проводятся.