Благодаря прорывным успехам в применении CAR-T клеточной терапии для лечения гематологических злокачественных новообразований, человечество увидело огромный потенциал иммунотерапии. По мере углубления изучения механизмов патогенеза и методов вмешательства, в центре внимания исследователей постепенно оказываются аутоиммунные заболевания. Поскольку B-клетки играют ключевую роль в развитии этих заболеваний, CAR-T терапия, благодаря своей способности точно и глубоко уничтожать аномальные B-клетки, становится новым выбором лечения аутоиммунных заболеваний. В этом выпуске мы пригласили докторов ЦЗИНЬ Цзинъюй и ЧЖАН Яцзин, чтобы вместе обсудить прогресс в исследованиях и клиническом применении CAR-T для лечения аутоиммунных заболеваний.

Лечение аутоиммунных заболеваний в наши дни

Как правило, иммунная система человека не атакует собственные клетки организма. Однако у пациентов с аутоиммунными заболеваниями иммунная система ошибочно распознает собственные клетки организма как мишень для атаки. Иммунные клетки постоянно атакуют суставы, кожу, железы, кровеносные сосуды и различные системы органов, вызывая обширные воспалительные реакции и повреждение тканей. К распространённым аутоиммунным заболеваниям относятся системная красная волчанка(СКВ), синдром Шёгрена, системная склеродермия, дерматомиозит, ревматоидный артрит и ANCA-ассоциированный васкулит (ААВ). Эти заболевания, как правило, поражают несколько систем организма, а в организме пациентов можно обнаружить различные типы аутоантител.

Этиология аутоиммунных заболеваний обычно довольно сложна и может быть связана с множеством факторов, включая генетическую предрасположенность, окружающую среду, инфекции и колебания уровня гормонов. После возникновения заболевания оно часто характеризуется длительным течением, рецидивами и трудно поддаётся излечению. Основная цель лечения таких заболеваний в клинике — максимально облегчить симптомы, снизить частоту рецидивов и поддержать качество жизни пациентов.

Современные методы лечения аутоиммунных заболеваний в основном включают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, биологические препараты и таргетные препараты малых молекул:

● Глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным действием и являются основным выбором для большинства пациентов в острой фазе;

● Иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид, метотрексат и лефлуномид, помогают контролировать иммунные нарушения и снижать частоту рецидивов;

● Биологические препараты, включая ингибиторы ФНО-α, антагонисты интерлейкина-6, в основном применяются при воспалительных заболеваниях, а антитела, нацеленные на В-клетки, эффективны при рефрактерных заболеваниях соединительной ткани, также позволяют сократить дозу гормонов и иммунодепрессантов.

● Малые молекулы, связанные с JAK (янус-киназами) представляют пероральную схему точного регулирования для некоторых воспалительных заболеваний.

По мере развития исследований лечение аутоиммунных заболеваний постепенно переходит от  «иммуносупрессии широкого спектра» к «таргетному регулированию + индивидуальное лечение», что делает возможной долгосрочную цель управления заболеванием — «жить с болезнью, как и до болезни».

Механизм действия CAR-T терапии: От таргетного уничтожения к иммунной реконструкции

При некоторых аутоиммунных заболеваниях аномальные B-клетки часто считаются «главными виновниками» возникновения заболеваний. Они не только вырабатывают большое количество аутоантител, но и способны активировать T-клетки через презентацию антигенов и высвобождение провоспалительных цитокинов, вызывая распространённое воспаление тканей и повреждение органов. Таким образом, устранение аномальных B-клеток становится ключевой стратегией контроля таких заболеваний.

Механизм CAR-T терапии выглядит так: В T-лимфоциты, отобранные из организма пациента, встраивают новый ген in vitro. Таким образом у них появляется новый рецептор(CAR), позволяющий обнаруживать злокачественные клетки и уничтожать специфические клетки-мишени (например, B-клетки, экспрессирующие CD19 или BCMA). В конце концов модифицированные T-лимфоциты вводят пациенту, где CAR-T клетки начинают системный поиск и уничтожение аномально активированных B-клеток, тем самым устраняя причину заболевания. Если проводить аналогию, CAR-T можно сравнить с обычными солдатами, которых превратили в спецназовцев, оснащенных «радаром» для точечного устранения «вражеских клеток», вызывающих хроническое воспаление и повреждение тканей.

Традиционные методы, такие как анти-CD20 моноклональные антитела (например, ритуксимаб), могут временно подавлять активность B-клеток, но их действие ограничено: они не способны полностью устранить зрелые плазмобласты и долгоживущие плазматические клетки в тканях, что приводит к неполному уничтожению повреждённых клеток и рецидивам. В отличие от них, CAR-T технология, нацеленная на CD19 или BCMA, обладает более мрщной способностью проникать в ткани и охватывает более широкий спектр субпопуляций B-клеток, обеспечивая более полную иммунную элиминацию.

Что ещё важнее, после устранения очага CAR-T терапия способствует реконструкции иммунной системы. После полного удаления аномальных клеток в организме заново формируются наивные B-клетки с нормальным фенотипом, постепенно восстанавливая новый иммунный баланс. Этот процесс «очищения-восстановления» является ключевым преимуществом CAR-T терапии по сравнению с традиционной иммуносупрессией и делает ее потенциально куративным подходом для некоторых аутоиммунных заболеваний, причиной которых являются B-клетки.

Прогресс в разработке CAR-T терапии для аутоиммунных заболеваний

Научные коллективы по всему миру непрерывно работают над новыми методами, чтобы сделать CAR-T терапию доступной для большего числа пациентов. С 2011 года китайские исследовательские институты и команды запустили ряд проектов по разработке CAR-T и её раннему клиническому применению. Сегодня Китай достиг передового международного уровня в изучении механизмов лечения, технологиях производства и исследовании показаний, войдя в топ-страны клеточной терапии CAR-T. Китайские исследовательские команды добились значительных успехов не только в лечении гематологических злокачественных новообразований, но и стали пионерами в проведении множества зарегистрированных клинических исследований по аутоиммунным заболеваниям. В частности, результаты исследования универсальной CAR-T терапии для лечения полимиозита и системной склеродермии, опубликованные в авторитетном международном журнале Cell, были включены в список «10 главных научных прорывов 2024 года» по версии Science. Это не только подтвердило эффективность CAR-T терапии при аутоиммунных заболеваниях, но и заложило основу для расширения её спектра показаний.

В последние годы успешное применение CAR-T при системной красной волчанке открыло новую страницу в лечении аутоиммунных заболеваний. После этого исследования быстро распространились на другие B-клеточно-опосредованные аутоиммунные патологии, включая системную склеродермию , синдром Шёгрена, ANCA-ассоциированный васкулит, миастению гравис, аутоиммунный гепатит, мембранозную нефропатию и полимиозит. Общей чертой этих заболеваний является участие аномальных B-клеток или плазматических клеток, вырабатывающих антитела. В то же время заболевания, опосредованные T-клетками или не связанные с выработкой антител (например, диабет 1 типа, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, псориаз), пока не входят в показания CAR-T терапии.

Наиболее распространёнными мишенями для CAR-T в клинических исследованиях аутоиммунных заболеваний в настоящее время являются CD19 и BCMA. CD19 экспрессируется на всех стадиях развития B-клеток, тогда как BCMA покрывает плазматические и долгоживущие плазматические клетки, что позволяет CAR-T осуществлять «полный цикл» воздействия - от истоков до конечных стадий развития аномальных клеток.

Помимо аутологичных CAR-T клеток, активно разрабатываются и другие виды продуктов, включая универсальные (аллогенные) CAR-T, CAR-NK и CAR-γδT. Аутологичные CAR-T забирают из собственных клеток пациента, что обеспечивает высокую совместимость и стабильную экспансию in vivo. Универсальные CAR-T клетки получают от здоровых доноров, что упрощает массовое производство и позволяет применять их «по требованию», особенно у пациентов, у которых невозможно извлечь собственные клетки. CAR-NK основаны на естественных киллерных клетках и отличаются хорошей безопасностью, независимость от MHC. По многолетнему клиническому опыту нашей команды, на нынешнем этапе аутологичные CAR-T демонстрируют более стабильную эффективность лечения.

Как пациентам с аутоиммунными заболеваниями выбрать CAR-T терапию: научный отбор и индивидуальная оценка как обязательные условия

Несмотря на обнадеживающий потенциал CAR-T клеточной терапии, не все пациенты с аутоиммунными заболеваниями подходят для этого вида лечения. Комплексная оценка, точное соответствие, стандартизированная терапия и реалистичные ожидания являются обязательными условиями для обеспечения безопасности и эффективности.

Во-первых, необходимо чётко определить, основан ли механизм заболевания преимущественно на аномальной активации B-клеток или плазматических клеток, а также провести комплексную оценку индивидуальных особенностей пациента на пригодность к CAR-T терапии. Во-вторых,  обеспечить возможность забора клеток из организма пациента с учётом его состояния здоровья. Перед CAR-T терапией обычно требуется «лимфодеплеции», что предъявляет высокие требования к иммунной функции и общему состоянию пациента. Если качество аутологичных клеток недостаточно хорошее, можно рассмотреть аллогенную CAR-T в качестве альтернативы. Кроме того, оценка эффективности требует реалистичных временных ожиданий: CAR-T не даёт мгновенного эффекта, процесс «очищения-восстановления-ремиссии» обычно занимает 3-6 месяцев для достижения стабильного состояния. Некоторые показатели, такие как сероконверсия антител, восстановление комплемента и регенерация B-клеток, требуют постоянного динамического наблюдения. Наконец, после завершения лечения не следует поспешно отказаться от препаратов. Корректировка доз гормонов или иммуносупрессоров должна проводиться постепенно, в соответствии с динамикой восстановления, чтобы избежать риска рецидива при резкой отмене.

По мере углубления исследований и постоянного совершенствования технологий, CAR-T терапия постепенно расширяет сферу применения, предлагая новую надежду пациентам с рефрактерными и рецидивирующими аутоиммунными заболеваниями. С проведением более масштабных передовых клинических исследований, разработкой более точных мишеней и внедрением более доступных технологических платформ, CAR-T имеет все шансы стать доступным и экономически приемлемым вариантом лечения для растущего числа пациентов, открывая новую эру в лечении аутоиммунных заболеваний.