В журнале Nature Medicine опубликовано исследование, выполненное совместными усилиями Пекинской больницы GoBroad медицинской группы GoBroad, Национальной ключевой лаборатории экспериментальной гематологии, Клинического медицинского исследовательского центра по болезням системы крови, Гематологической больницы Китайской академии медицинских наук (Института гематологии Китайской академии медицинских наук) под названием «Allogeneic CD5-specific CAR-T therapy for relapsed/refractory T-ALL: a phase 1 trial (Аллогенная CD5 CAR-T-терапия рецидивирующего/рефрактерного Т-лимфобластного лейкоза: клиническое исследование I фазы)», в котором приняли участие ПАНЬ Цзин и ФЭН Сяомин в качестве соавторов-корреспондентов.

 

Полный отчет о данных клинического испытания I фазы донорской CD5 CAR-T-терапии для T-ALL

Из-за отсутствия эффективной спасительной терапии пациенты с рецидивирующим/рефрактерным острым Т-лимфоцитозом (R/R T-ALL) имеют плохой прогноз. В последние годы терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором CD7 CAR-T показала свою эффективность у пациентов с r/r T-ALL, однако рецидивы после потери CD7 встречаются часто.

Исследование оценивало безопасность, эффективность и фармакокинетику CD5 CAR-T-терапии для R/R T-ALL. В исследование были включены 19 пациентов с R/R T-ALL, большинство из которых ранее получали терапию CD7 CAR-T-клетками. CAR-T-клетки были получены от доноров гемопоэтических стволовых клеток. Первичными конечными точками исследования были ограничивающая дозу токсичность в течение 21 дня и нежелательные явления в течение 30 дней, а вторичными конечными точками - ответ, фармакокинетика и серьезные нежелательные явления после 30 дней.

 

Исследование показало:

• С точки зрения безопасности: данная терапия показала хорошую безопасность, не было наблюдено дозолимитирующей токсичности, а нежелательные события в основном были контролируемой гемато-токсичностью.
• С точки зрения эффективности: терапия показала хорошую эффективность: все пациенты достигли полной ремиссии или полной ремиссии, сопровождавшейся неполным восстановлением показателей крови на 30-й день.
• С точки зрения фармакокинетики: CD5 CAR-T клетки продолжают существовать в организме и уничтожают CD5+T клетки, однако количество CD5¯T клеток увеличивается, но все еще ниже нормального уровня.
• С точки зрения риска инфекций: серьезные инфекции возникали в основном у пациентов, которым не проводилась последующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток через 30 дней после инфузии, и были связаны с лимфопенией, вызванной предшествующей терапией CD7 CAR-T, совместным существованием клеток CD7 CAR-T после инфузии CD5 CAR-T или истощением целевых T/B/NK-клеток.

 

Кроме того, в ходе исследования были изучены:

• Влияние совместного существования CD7 CAR-T-клеток и CD5 CAR-T-клеток.
• Увеличение CAR-T-клеток и биомаркеры.
• Динамика уменьшения T-клеток и B-клеток.
• Характеристики T-клеток, отредактированных по гену CD5 у пациентов.

Это исследование предложило идею терапии CD5 CAR-T-клетками. Исследование показывает, что терапия CD5 CAR-T-клетками может быть многообещающим вариантом лечения пациентов с R/R T-ALL и предоставляет направление для дальнейшей оптимизации стратегии лечения, но требует дополнительных исследований, особенно по снижению риска тяжелых инфекций.

Перед клиническими трудностями продолжать углубленное изучение более оптимальных мишеней для лечения R/R T-ALL

Учитывая прорывы в терапии CAR-T-клетками опухолей линии В, все больше исследований направлено на разработку новых CAR-T терапий для T-ALL, и команда также фокусируется на лечении опухолей линии Т с помощью CAR-T-клеток, чтобы изучить более оптимальные терапевтические стратегии для CAR-T в опухолях линии Т.

Донорская CD7 CAR-T терапия для лечения R/R T-ALL

В июле 2021 года команда директора Пань Цзина из Больницы "Beijing GoBroad Boren", команда профессора Фэн Сяомина из гематологической больницы Китайской академии медицинских наук (Институт гематологии Китайской академии медицинских наук), команда профессора Чжан Хуншэна из медицинского колледжа Университета Тунцзи и др. совместно завершили исследование "Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia:First-in-Human, Phase I Trial(Химерные антигенные рецепторные Т-клетки CD7 донорского происхождения для лечения Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза: первое испытание на людях, фаза I)", которое было опубликовано онлайн в журнале "Journal of Clinical Oncology" (IF=45). Это исследование не только подтвердило раннюю эффективность терапии CD7 CAR-T клетками, полученными от донора, у пациентов с R/R T-ALL, но также продемонстрировало прорывную и новаторскую ценность исследования в данной области.

В 2023 году были опубликованы результаты 2-летнего наблюдения, касающиеся долгосрочной безопасности и продолжительности эффективности лечения "Long-term follow-up of donor-derived CD7 CAR T-cell therapy in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia(Долгосрочное наблюдение за терапией донорскими CD7 CAR Т-клетками у пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом)" в журнале Journal of Hematology & Oncology（IF=23.168). Показатели выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) через 24 месяца после лечения составили 36,8% (95％ CI，13.8%～59.8％) и 42,3% (95％ CI，18.8%～65.8％) соответственно, а медианы PFS и OS - 11,0 (95％ CI，6.7～12.5) месяцев и 18,3 (95％ CI，12.5～20.8) месяца.

Аутологичное CD7 CAR-T лечение R/R T-ALL

Клинические исследования донорских CAR-T клеток, нацеленных на CD7, для лечения Т-лимфобластоидного лейкоза/лимфомы (T-ALL/LBL) подтвердили высокую частоту ремиссии при использовании CD7 CAR-T в r/r T-ALL/LBL. Тем не менее, команда также отметила, что возникшие проблемы, такие как реакция трансплантата против хозяина (GVHD) и инфекции, становятся неотложными задачами для решения. На основании этого команда начала постепенно оптимизировать стратегию CAR-T лечения, подбирая более подходящие CAR-T для пациентов с опухолями разных Т-линий.

Для многих пациентов с T-ALL, которые ранее не получали множество линий лечения, в их организме все еще можно было собрать достаточное количество нормальных, здоровых лимфоцитов, и команда начала работать над лечением аутологичным CD7 CAR-T для этой категории пациентов. Последнее исследование "Autologous CD7 CAR T cells generated without T-cell pre-selection in pediatric patients with relapsed/refractory T-ALL: a phase I trial(Аутологичные CD7 CAR Т-клетки, созданные без предварительного отбора Т-клеток, у педиатрических пациентов с рецидивирующими/рефрактерными T-ALL: исследование I фазы)", опубликованное в журнале Molecular Therapy (IF:12.4), предварительно изучает и раскрывает получение аутологичных CD7 CAR-T-клеток без Т-клеточной сортировки, а также их эффективность и безопасность в лечении r/r Т-ALL. Результаты исследования показали, что эффективность и безопасность соответствовали ожиданию.

Донорская CD5 CAR-T терапия для лечения R/R T-ALL

По мере продвижения клинических испытаний CD7 CAR-T для лечения R/R T-ALL/ и T-LBL стоит задуматься о том, как реагировать на рецидив пациентов. Согласно предыдущим исследованиям, предполагающим, что пациенты после терапии CD7 CAR-T часто рецидивируют в CD7-отрицательной форме, последующая спасительная терапия является предметом постоянного внимания и сложной клинической проблемой, требующей решения. Команда исследовала вторую мишень, CD5 CAR-T, для CAR-T терапии опухолей Т-клеток и провела предварительную проверку эффективности и безопасности, обеспечив дополнительную терапию для пациентов, у которых не было успешного результата лечения CD7 CAR-T илиотсутствовало выражение CD7. Это исследование получило признание в академических кругах и было опубликовано в журнале Nature Medicine. На 28-й ежегодной конференции Европейской гематологической ассоциации (EHA) в 2023 году, результаты исследования команды ПАНЬ Цзина были выбраны для устного доклада.

Слаженное сотрудничество нескольких команд обеспечило успешное проведение клинического исследования

В отличие от CAR-T B-линии, разработка и применение CAR-T T-линии является более сложной задачей, поскольку при ее использовании у пациентов создаются "искусственные иммунодефициты", так что смогут ли такая терапия в конечном итоге стать лекарством? Приносит ли она пользу пациентам? Над этими вопросами команда давно размышляет, и она также твердо убеждена, что исследования в этой области могут принести значительную пользу пациентам. С этой целью директор Пань Цзин и ее команда провели ряд исследований, включая поиск мишеней, изучение рецидивов и связанных с ними механизмов и т.д., чтобы найти лучшее решение для лечения гематологической онкологии с помощью CAR-T T-линии, которое обеспечит баланс между безопасностью и эффективностью.

В исследовании приняли участие ученые из Пекинской больницы GoBroad, Больницы "Beijing GoBroad Boren", Государственной ключевой лаборатории экспериментальной гематологии, Национального клинического медицинского исследовательского центра гематологических заболеваний, Гематологической больницы Китайской академии медицинских наук (Института гематологии Китайской академии медицинских наук), Хайхэской лаборатории клеточной экологии, Компании "IASO Biotherapeutics", Онкологического центра имени М.Д. Андерсона Техасского университета, Фуцзяньской больницы Сехэ и других. Именно преданность и настойчивость команды в удовлетворении потребностей пациентов в лечении, а также доверие пациентов привели к постоянным прорывам и инновациям.

В будущем команда продолжит тесное сотрудничество с экспертами и учеными из различных областей, чтобы лучше использовать инновационный метод лечения CAR-T для помощи большему числу пациентов с опухолями Т-клеток.