李智慧

随着CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中的普及，已有多项研究报道CAR-T细胞治疗难治/复发性血液系统恶性B细胞肿瘤后HBV再激活的报道，少数病例引起爆发性肝炎、肝衰竭，甚至死亡。但对于供者来源的CD7 CAR-T联合异基因造血干细胞移植治疗急性T淋巴细胞白血病同时合并乙肝患者的病例鲜有报道。

近日，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任团队李智慧医生报道的“供者来源CD7 CAR-T桥接异基因造血干细胞移植治疗T-ALL合并HBV”的病例报告发表于权威免疫学期刊Frontiers in immunology（影响因子8.786）。该病例治疗的有效性和安全性为该领域的深入探索带来了宝贵的真实世界数据与经验。

研究的第一作者李智慧主任指出，对于难治复发的T-ALL采用供者来源的CD7 CAR-T桥接allo-HSCT可使更多患者获得长期无病生存，是一种创新性的、里程碑式的治疗模式。目前1年总生存率（OS）和无病生存率（DFS）分别为77.8%和61.2%。

对于研究中报道的患者而言，治疗难度在于T-ALL合并HBV感染，而供者来源CD7 CAR-T桥接移植治疗过程中很长一段时间粒细胞为零，是联合免疫缺陷状态。治疗面临病毒载量高、受者免疫抑制状态和并发症多等挑战，因而定期进行病毒学和血清学监测，对于抗病毒治疗药物的选择和方案的调整尤为重要。这是例关于供者来源CD7 CAR-T桥接allo-HSCT治疗复发难治性T-ALL合并HBV的病例，患者治疗的有效性和安全性为该领域的深入探索带来了宝贵的真实世界数据与经验。

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种高度异质性的血液系统恶性疾病，约占儿童和成人所有病例的25%~50%。T-ALL本身的遗传多样性一定程度上限制了该领域靶向治疗和免疫治疗的发展，使临床治疗面临诸多困难，复发/难治性急性T淋巴细胞白血病/T淋巴母细胞淋巴瘤（R/R T-ALL/LBL）患者预后更不理想。

近日，高博医疗集团北京高博博仁医院吴彤主任团队的李智慧主任团队于Transplantation and Cellular Therapy期刊发文，聚焦R/R T-ALL/LBL的诊疗困境探讨了在北京博仁医院接受CD7 CAR-T桥接异基因造血干细胞（allo-HSCT）治疗的R/R T-ALL/LBL患者的长期结局，证实了这一联合策略能够提高该患者群体的长期无病生存。

与B系血液肿瘤相比，T系血液肿瘤的CAR-T治疗相当具有挑战，此前，吴彤主任、李智慧主任团队探索CD7 CAR-T桥接allo-HSCT治疗T系血液肿瘤的相关成果已多次登上美国血液学年会（ASH）、欧洲血液学年会（EHA）等国际学术舞台，连续多年向全球同道分享博仁医生团队在T系CAR-T领域的宝贵经验。

 

 

研究摘要

这项回顾性研究纳入了2018年2月~2023年1月在北京高博博仁医院接受治疗的90例R/R T-ALL/LBL患者（40例R-ALL，50例T-LBL）。患者的中位年龄为14（范围：2-65）岁。

所有患者在移植前都接受过化疗，移植前治疗的中位线数位4（范围：1-7）。32例（35.6%）患者对化疗敏感，移植前达到CR（CR组）；58例（64.4%）患者对化疗耐药，移植前未缓解（NR）。其中，41例NR患者在接受allo-HSCT前接受了CD7 CAR-T（CAR-T组）治疗， 17例NR患者接受挽救性移植（NR组）。

中位随访25.5（95% CI: 19.6-32）个月，CAR-T组的总生存（OS）率和无病生存（DFS）率与CR组相似，且优于NR组。2年OS分别为54.4%、69.9%和35.3%，2年DFS分别为51.0%、61.1%和17.6%。1年后CAR-T组和CR组的累积复发率显著低于NR组：31.67%、29.0%和70.5%。此外，治疗相关死亡率分别为17.29%、9.8%和11.76%（p=0.65）。

在移植前，本研究通过NGS检测T-ALL/LBL患者的体细胞和胚系基因突变，结果显示TP53和MED12突变与移植后较高的复发和死亡率显著相关。

但多因素分析表明，MED12突变不影响OS（p=0.49）或DFS（p=0.394）。

 

研究结论

该项回顾性研究表明，CD7 CAR-T桥接allo-HSCT能够显著改善化疗耐药T-ALL/LBL患者的长期DFS，并获得了与化疗CR组相当的安全性和有效性。CD7 CAR-T（p=0.037）、TBI预处理（p=0.002）和cGVHD（p=0.004）是OS的独立保护因素，而aGVHD（p=0.034）和TP53突变（p=0.002）是OS的独立风险因素。CD7 CAR-T（p=0.005）和TBI预处理（p=0.024）对DFS是保护因素，TP53突变（p=0.02）对DFS是风险因素。与此同时，研究还揭示了R/R T-ALL/LBL患者体细胞和胚系基因突变的概况，并初步确定影响移植结局的基因突变因素。

随着精准基因组学的快速发展，遗传易感基因在血液系统恶性肿瘤诊疗中的作用日益凸显。尤其在异基因造血干细胞移植中，胚系遗传变异不仅影响疾病发生和免疫状态，也深刻影响移植后的免疫重建、并发症风险及长期生存结局。因此，将遗传易感基因纳入移植前系统评估，已成为提升移植安全性与疗效的重要方向。高博医疗集团造血干细胞移植团队李智慧主任就遗传易感基因对临床实践的指导价值进行了深入解读

IEI纯合突变患者：无关供者带来更优生存结局

研究显示，携带免疫出生错误（IEI）相关基因纯合突变的患者，在接受造血干细胞移植时，若选择无关供者，其生存结局显著优于亲缘供者移植。其核心原因在于IEI突变具有家族聚集性，亲缘供者更可能携带相同的纯合或杂合突变，导致供者来源的造血和免疫细胞本身存在潜在功能缺陷。移植后，这种隐匿的免疫缺陷可能影响免疫系统的有效重建，增加严重感染及非复发相关死亡风险。

相比之下，无关供者携带相同IEI纯合突变的概率极低，其免疫功能更为健全，有助于实现稳定而充分的免疫重建，从而降低并发症发生率并改善长期生存。

移植前遗传检测：从“可选项”走向“基础配置”

基于上述发现，遗传易感基因检测应作为造血干细胞移植前的基础评估之一。建议对拟接受移植的血液系统恶性肿瘤患者，系统筛查与造血和免疫功能相关的遗传易感基因，重点关注IEI相关基因以及细胞免疫和体液免疫缺陷相关变异。检测结果不仅有助于风险评估，更可直接用于指导供者选择和移植策略制定。

基于遗传风险的供者选择与分层管理

在供者选择方面，若患者携带IEI相关基因纯合突变，应优先考虑无关供者，尽量避免潜在的遗传与免疫风险。对于携带细胞免疫或体液免疫缺陷相关胚系致病变异的患者，应优先选择免疫功能健全、且不携带相同高风险突变的供者，无论其是否为亲缘关系。
同时，这类患者应被视为移植高风险人群，在移植后实施分层管理，包括加强免疫功能动态监测、提高感染预防与干预强度，并在必要时联合免疫支持治疗，以降低移植相关并发症的发生。

迈向个体化移植：遗传信息驱动决策优化

总体而言，遗传易感基因信息为造血干细胞移植提供了新的决策维度。从供者筛选到术后管理，基于胚系遗传风险的个体化策略，有助于实现更安全、更精准的移植治疗。未来，将遗传学评估系统性地融入移植流程，有望进一步提升移植成功率和患者的长期生存获益。

结外 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKTCL）是一类与EB病毒（EBV）感染密切相关、侵袭性强的罕见淋巴系统恶性肿瘤，晚期及复发难治患者预后较差，临床治疗长期面临挑战。近日，高博医疗集团北京高博博仁医院李智慧主任团队在《Blood Advances》发表了题为“HSCT May Improve Survival in Advanced Extranodal NK/T-Cell Lymphoma: A Single-Center Retrospective Study”的研究论文。该研究证实对于部分高危、晚期复发/难治性 ENKTCL 患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可改善其生存预后，并为该疾病的精准风险分层与个体化治疗指明了方向。

Q1近日，国际血液学权威期刊《Blood Advances》刊发了您关于“HSCT May Improve Survival in Advanced Extranodal NK/T-Cell Lymphoma: A Single-Center Retrospective Study”的研究，首先请您谈谈结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）当前的诊疗现状以及仍面临的主要挑战？

李智慧主任：ENKTCL已从过去的“致命性疾病”，迈入了基于精准风险分层的综合治疗时代。ENKTCL在亚洲（包括中国）和拉丁美洲人群中的发病率显著高于欧美。对于Ⅰ-Ⅱ期（约占70%-90%）患者，放化疗联合是标准治疗，治愈率可达80%以上。而Ⅲ-Ⅳ期及复发/难治（R/R）患者的预后则仍较差，5年总生存（OS）率约为40%。以培门冬酶为基础的非蒽环类化疗是常用方案，但患者一旦耐药或复发，治疗选择非常有限。

目前ENKTCL的诊疗挑战，主要体现在以下几个方面：（1）诊断难度大：ENKTCL的病理组织学谱系广，且缺乏特异性免疫标记，易与其他EBV阳性的淋巴组织增殖性疾病混淆，导致误诊或漏诊。其早期症状（如鼻塞、面部肿胀）也常被误认为感染或炎症，延误确诊。（2）晚期与复发/难治患者疗效不佳：这是目前最核心的挑战。晚期患者和那些对一线化疗无效或缓解后复发的患者，缺乏标准的挽救治疗方案，长期生存获益极为有限。此外，与B细胞淋巴瘤不同，ENKTCL目前缺乏像CD20这样高效、普遍的靶点。尽管针对PD-1/PD-L1、JAK-STAT等通路的药物正在探索中，但还远未达到“精准治疗”的预期。（3）异基因移植的角色与困境：对于高危R/R患者，allo-HSCT是目前唯一可能带来治愈的手段。然而，移植后复发和移植相关并发症（如严重GVHD、感染）仍是主要障碍。

总而言之，ENKTCL的诊疗虽已取得长足进步，但晚期及复发/难治患者的治疗仍是亟待满足的重大临床需求。未来的关键在于探索更有效的靶向和免疫治疗药物，并优化移植等巩固治疗策略。

Q2本研究回顾性分析了34例接受allo-HSCT的R/R ENKTCL患者，结果显示移植前达到CR或PR的患者具有更好的生存获益，而PD-1抑制剂使用、既往治疗线数及移植前血浆EBV状态对OS和PFS未显示显著影响。您如何解读这些结果？这对于临床筛选移植患者以及优化移植时机有何启示？

李智慧主任：本研究有几个关键发现值得临床关注。第一，移植前达到CR/PR的患者生存更优，这说明降低肿瘤负荷是移植成功的基石。但我们不主张为追求CR而无限推迟移植——PR患者同样获益，适时移植优于错失窗口。第二，PD-1抑制剂使用未改善远期生存，但需谨慎解读。该组患者基线更差（年龄更大、治疗线数更多），并非PD-1抑制剂“无效”，而是高危人群整体预后本就严峻。第三，移植前血浆EBV-DNA载量未显著影响生存，不等于EBV不重要。真正致命的是慢性活动性EBV感染（CAEBV）病史和移植后EBV再激活（HR达8.93）。临床决策应关注CAEBV病史和HLH状态，而非单次EBV-DNA数值。

这些结果提示，移植时机宜早不宜晚，以缓解状态为核心，而非简单依据“是否用过PD-1”或“是否EBV阳性”来筛选。应整合EBV动态监测、LYST/TP53基因结果进行多维度风险分层，实现个体化决策。

Q3研究进一步发现，移植前CAEBV病史、移植后EBV再激活以及HLH相关基因异常（尤其是LYST变异）与不良预后相关，同时TP53变异与移植后复发相关。请您谈谈这些生物学因素在ENKTCL风险分层中的潜在价值？未来是否可能推动基于分子特征的精准治疗决策？

李智慧主任：未来，这些发现有望推动以下精准决策路径的形成：（1）EBV维度：将“CAEBV病史+移植后EBV再激活”作为移植前后管理的关键警示指标，而非仅关注单次EBV-DNA数值；（2）胚系遗传易感基因维度：将LYST等HLH相关胚系遗传易感基因筛查纳入移植前评估，识别HLH高风险人群，制定个体化的免疫抑制与感染管理方案；（3）体细胞维度：将TP53突变状态纳入复发风险模型，指导移植后监测强度与维持治疗策略。

整合以上三个维度——EBV感染状态、胚系遗传易感基因背景（LYST/HLH相关胚系基因）、体细胞突变谱（TP53等）——我们有望构建一个多层级风险分层体系，将患者划分为“低危-标准监测”与“高危-强化干预”两类，推动ENKTCL管理从“经验驱动”走向“分子驱动”。当然，这一框架仍需多中心、前瞻性研究进一步验证与优化。

Q4随着免疫治疗、靶向治疗以及细胞治疗不断发展，ENKTCL治疗模式正在快速演变。结合本研究结果及未来研究方向，您认为allo-HSCT在ENKTCL治疗中的角色将如何进一步优化？未来还需要开展哪些研究，以进一步提高高危ENKTCL患者的长期生存获益？

李智慧主任：基于本研究，我们认为allo-HSCT在ENKTCL中的角色可以从以下几个方面进一步优化。

• 第一，移植时机应前移。本研究患者中位治疗线数已达3线，但仍获得较好生存获益，提示如果能在一线或二线失败后、器官功能尚佳时尽早移植，获益可能更为显著。移植不应是“最后的救命稻草”，而应作为高危患者整体治疗策略中的关键环节。
• 第二，患者筛选需精准化。基于EBV状态、LYST/TP53突变等分子标志构建多维度风险评分，有助于识别真正能从移植中获益的人群，避免无效移植。
• 第三，预处理方案个体化。未来可进一步根据患者年龄、器官功能及基因风险调整预处理强度。

未来研究方向包括：整合这三类分子标志——EBV感染状态、胚系LYST突变、体细胞TP53突变——可将患者划分为“标准监测”与“强化干预”两类，推动ENKTCL管理从经验驱动走向分子驱动的精准分层时代。探索移植后维持治疗（如去甲基化药物、病毒特异性T细胞等），以及建立多中心登记系统积累真实世界数据。这些工作将共同推动高危ENKTCL患者长期生存的进一步突破。